Adrien Mannarimo en 2010
Éloigné des terrains jusqu'en mars 2010, le Français effectue son grand retour au Challenger de Jersey, où il s'incline dès le deuxième tour face au Belge Yannick Mertens (5-7, 3-6). Retombé au 300e rang mondial, Adrian Mannarino parvient en mai à s'extirper des qualifications du tournoi ATP 250 de Nice, après un succès difficile face à Jonathan Eysseric (65-7, 7-63, 6-4). Éprouvé par cette rencontre, le Val-d'Oisien rend les armes dès le premier tour du grand tableau, balayé par le Belge Olivier Rochus (3-6, 1-6). Lors des qualifications des Internationaux de France, il trébuche à une rencontre de l'accession au tableau final, s'inclinant en deux sets secs face à l'Indien Somdev Devvarman (4-6, 1-6). Même résultat aux qualifications de Wimbledon où, au troisième tour, il ne parvient pas à disposer de Jesse Huta Galung (3-6, 3-6, 3-6).
L'été 2010 marque le retour d'Adrian Mannarino au premier plan, le gaucher français brillant lors de plusieurs tournois Challengers. Fin juillet, il s'incline en finale à Recanati, sur surface dure extérieure, face à Stéphane Bohli (0-6, 6-3, 65-7). Deux semaines plus tard, il se hisse en finale à Segovia, toujours sur surface dure, mais ne peut rien face à Daniel Gimeno-Traver, membre du top 100 (4-6, 62-7). Le Challenger d'Istanbul en Turquie voit le Français triompher brillamment et concrétiser sa bonne forme du moment. En finale, Adrian Mannarino se paye le luxe de battre Mikhail Kukushkin (6-4, 3-6, 6-3). Revenu à son meilleur niveau, il poursuit sur sa lancée à l'US Open où, après s'être extirpé des qualifications, il gagne son premier match en Grand Chelem face à l'Espagnol Pere Riba en 5 sets (3-6, 6-1, 6-4, 4-6, 7-6). Au tour suivant, il est battu par Fernando Verdasco en trois petits sets (1-6, 2-6, 2-6). Cette performance lui permet d'entrevoir à nouveau le top 100, puisque le 20 septembre 2010, il est classé 136e mondial.
Bénéficiaire d'une Wild card à Metz, tournoi qui l'avait révélé en 2008 lorsqu'il avait atteint la demi-finale du tournoi lorrain, Adrian Mannarino s'incline dès son entrée en lice, face à son bourreau de 2008, Paul-Henri Mathieu (3-6, 3-6). Début octobre, le Français remporte le plus gros tournoi de sa carrière à Mons, son deuxième titre en Challenger de la saison. Il s'offre le scalp du Jamaïcain Dustin Brown en demi-finale (7-5, 6-3), avant de disposer du local Steve Darcis en finale (7-5, 6-2). Inscrit à Montpellier, il franchit aisément le stade des qualifications, avant de faire tomber le 75e joueur mondial, Lukáš Lacko, lors de son premier tour (6-3, 64-7, 6-4). Au deuxième tour, il livre le meilleur match de sa jeune carrière face au géant américain John Isner, 19e mondial, auquel il parvient à prendre un set (65-7, 7-65, 3-6). Il termine l'année 2010 au meilleur classement de sa carrière, à la 83e place mondiale.
Le vainqueur de l’édition 2010 a réalisé un beau début de saison 2011 ce qui lui a permis de faire un bond au classement ATP (53e le 16/05/2011)
L'année 2011 commence de bien belle manière pour Adrian puisqu'il bat la tête de série no 5 et 26e mondial Juan Mónaco (6-4, 6-3) au tournoi d'Auckland. Opposé au Français Arnaud Clément au deuxième tour, il remporte le match 7-5, 6-4. Cette victoire lui offre un nouveau quart de finale dans un tournoi ATP et lui permettra d'atteindre le meilleur classement de sa carrière à l'ATP. Il est battu par Nicolas Almagro dans un match accroché, 7-63, 61-7, 6-2. Mais cette défaite apparaît comme encourageante pour la suite de la saison et confirme le début d'une explosion du jeune joueur français.
À l'Open d'Australie, Adrian Mannarino se défait au premier tour du jeune Américain Ryan Harrison, dix-huit ans (dont John McEnroe a déclaré qu'il serait sans doute l'avenir du tennis américain), sur le score de 6-4, 6-3, 6-4. Puis il perd au deuxième tour contre Richard Gasquet (3-6, 64-7, 4-6).
Au tournoi de Johannesburg, Adrian Mannarino (tête de série no 6, profitant de son statut de 67e mondial), gagne son premier tour face à Yuri Schukin (7-6, 7-6), puis se qualifie pour les quarts de finale en battant Denis Gremelmayr (6-7, 6-4, 6-4). Il parvient à entrer dans le dernier carré d'un tournoi ATP 250 pour la deuxième fois de sa carrière, en s'imposant face à Frank Dancevic (6-3, 6-2). En demi-finales, il perd contre Kevin Anderson (6-7, 6-0, 6-4). Il va jusqu'en huitièmes à Memphis et à Delray Beach.
Pour la saison sur terre battue, il se qualifie pour le tableau principal du Masters de Madrid et remporte une victoire prometteuse contre Juan Ignacio Chela (4-6, 6-4, 6-4). Au second tour, il résiste à David Ferrer, sixième mondial et spécialiste de la surface, mais finit par céder (5-7, 6-0, 0-6).
De même qu'en 2008 et 2009, il ne passe pas le premier tour à Roland-Garros cette année puisqu'il est dominé par un autre Français, Guillaume Rufin.
Deux semaines plus tard, au tournoi du Queen's, Adrian réalise un beau parcours en disposant tour à tour du Letton Ernests Gulbis, de son compatriote Gilles Simon suite à un abandon dans le troisième set, et du « géant » argentin Juan Martín del Potro en deux manches accrochées (7-63, 7-67). Il est stoppé en quart de finale par l'espoir du tennis britannique, James Ward (2-6, 7-614, 4-6).
Le début d’année 2012 est plus compliqué pour le jeune français qui perd régulièrement au premier tour et doit abandonner suite à une blessure au poignet, il chute à la 127ème place ATP.
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